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Interview with Professor Wang Jie | ASCO 2023 <EVEREST> Study Data Release

Alpha Biopharma2023-06-11

受访


王洁 教授

中国医学科学院肿瘤医院

王洁照片.jpg

嘉宾简介

  • 主任医师,协和医学院长聘教授,博士生导师

  • 中国医学科学院肿瘤医院内科主任

  • 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者

  • 国家“杰出青年”基金获得者

  • 教育部创新团队带头人

  • 第七届中国青年女科学家奖获得者

  • 入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长

  • CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

  • CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员

  • 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员

  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

  • 北京医学会肿瘤分会副主任委员

  • 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长


01

问题一


王教授,您好!我们知道:约25%的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在初诊时已伴发中枢神经系统(CNS)转移,接近50%在3年病程中会发生CNS转移,接近10%的EGFR突变阳性患者会出现软脑膜转移,而伴发CNS转移的肺癌患者中约28%-46%最终死于CNS转移。可以说CNS转移是晚期非小细胞肺癌患者,尤其EGFR驱动基因阳性患者,最重要的生存威胁之一。目前对于伴CNS转移的EGFR敏感突变NSCLC治疗,各大指南和共识推荐也不尽相同,您能否评述一下国内外指南相关治疗推荐情况和差异?



王洁教授


CSCO和NCCN的NSCLC指南中:晚期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗推荐包括一代、二代、三代EGFR-TKIs,CSCO指南中各代EGFR-TKIs的推荐级别都为I级,但不同的是NCCN NSCLC指南优先推荐三代奥希替尼。CSCO和NCCN指南都未将晚期一线伴CNS转移人群从晚期一线EGFR敏感突变人群的治疗中单独区分,主要与目前已经上市的各个EGFR-TKIs治疗伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的循证医学证据有关,这些EGFR-TKIs在晚期一线III期临床研究并未专门针对伴CNS转移人群设计。


国内外也有不少诊疗指南共识或指导原则,对于晚期伴有CNS转移的EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的一线治疗有特定的EGFR-TKI推荐,大多基于EGFR-TKI一线III期临床研究中CNS亚组分析结果,被优选推荐较多的是三代药物:肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)中对于EGFR基因敏感突变阳性无症状NSCLC脑转移患者的全身治疗,优先推荐三代和一代EGFR-TKI。中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)中对于脑转移患者,优先推荐奥希替尼(2A类推荐证据)。新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版)中对于EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者,推荐优先使用三代EGFR-TKI,包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2023年版)中对于EGFR基因敏感突变的无症状NSCLC脑转移患者,建议首选EGFR-TKIs治疗。2021 ASCO-SNO-ASTRO脑转移指南中,对于EGFR突变的NSCLC无症状脑转移瘤患者,推荐奥希替尼或埃克替尼治疗(证据质量:低;推荐强度:弱)。2022 ESMO NSCLC专家共识中对于CNS转移患者,优先推荐三代EGFR-TKI作为初始治疗(证据级别:II,推荐级别A)。这些脑转移治疗药物推荐循证级别都是II级(编者注:NCCN指南循证级别定义“II级为基于低水平证据”),部分推荐有“无症状”的限定,而这些也与既往的循证证据和级别有关。


可见以CSCO和NCCN 为代表的各类NSCLC诊疗指南/指导原则对于伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗尚缺乏高级别的系统性治疗药物的推荐。这跟既往药物研发目的、适应症人群和现有循证医学证据有关,临床上对改善CNS转移患者临床疗效的需求仍相当大,亟需更高级别的循证医学证据来指导CNS转移患者的治疗。


02

问题二


王教授,本次在ASCO发布的EVEREST研究,是一项观察AZD3759(佐利替尼)一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的随机、对照、全球多中心三期临床研究。您是EVEREST研究的co-leading PI ,请您从研究设计、数据结果,分析一下这项研究带来怎样的临床意义?会对伴CNS转移的患者治疗格局造成什么影响?



王洁教授


针对伴CNS转移的EGFR敏感突变的NSCLC,虽然目前已上市EGFR-TKIs相关研究中也纳入部分CNS转移的患者,观察到一定的临床获益,但因其研究纳入CNS转移患者比例(21-34%)相对有限,部分研究排除了有症状的CNS转移患者,因此亟需针对伴CNS转移的EGFR敏感突变的NSCLC高级别循证医学证据来指导临床治疗选择。EVEREST(AZD3759-003)研究是目前全球首个专门针对CNS转移人群的多中心的III期随机、对照临床研究,允许纳入伴有CNS转移症状的患者(其中22%患者在基线时存在CNS转移症状),排除接受过局部放疗的患者。在已发表的晚期一线研究基线中,EVEREST研究的入组患者肿瘤负荷相对较高:颅内病灶数超过3个的患者占比54%,颅内靶病灶中位长径和也达到25.8mm。客观来看,这些都增加了研究的难度。


而最终EVEREST研究达到其主要研究终点PFS的阳性结果,佐利替尼(AZD3759)一线治疗伴CNS转移EGFR敏感突变晚期NSCLC患者,中位PFS相比对照组显著延长了2.7个月(9.6 [8.2,9.7] vs 6.9 [6.3,8.9] 个月),疾病进展/死亡风险下降28%;同时佐利替尼组颅内iPFS也较对照组显著延长了6.9个月(15.2[12.5,19.4] vs 8.3 [8.1,9.7] 个月),颅内进展/死亡风险下降了53%。佐利替尼组的整体和颅内的ORR和DoR均优于对照组(基于BICR评估,整体ORR是68.6% vs 58.4%,整体DoR是8.2 vs 6.8 个月;颅内ORR是75% vs 64.2%,颅内DoR是12.4 vs 7.0个月),充分证明了佐利替尼明确和优越的颅内病灶长期控制作用,并且能转化成患者的PFS获益。


佐利替尼(AZD3759)为伴CNS转移的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者提供一种新的治疗选择,是现有治疗格局的一种突破和重要补充。


03

问题三


王教授,接着您刚才的观点,从临床治疗前景来看,EVEREST的研究药物佐利替尼(AZD3759)存在哪些临床应用场景和临床价值呢?



王洁教授


EVEREST研究达到其预设的主要研究终点,已经向CDE递交研究药物佐利替尼(AZD-3759)的NDA申请,申报的适应症为伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗,若成功获批,将会成为首个专门针对CNS转移患者的EGFR-TKIs适应症。有望为初诊伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。

此外,在EVEREST研究中有两个有临床指导价值的探索发现:

-52%患者后续接受3代EGFR-TKIs治疗,在OS数据不成熟的情况下,佐利替尼组患者中位OS达37.3个月,比对照组延长5.5个月。提示佐利替尼治疗进展患者可接受第三代EGFR-TKI后续治疗,后续可及性高,且整体OS有获益趋势。为临床一线治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了一个全新的、有价值的佐利替尼序贯三代TKI治疗模式(Z+3模式)。

-亚组分析显示:对于难治性EGFR L858R突变患者,佐利替尼显著延长了患者的PFS(9.6 vs 6.3个月)和颅内PFS(15.2 vs 7.0个月),整体和颅内疾病进展/死亡风险分别下降了39%和63%。提示佐利替尼治疗L858R突变伴CNS转移患者有获益趋势,值得进一步临床探索以评估其在该难治患者群体中的应用价值。

从CNS转移治疗现状来看,EGFR-TKIs治疗后单纯表现为颅内进展的患者(未检出明确耐药基因突变),指南推荐维持原EGFR-TKIs联合局部治疗。目前针对此类患者缺乏标准的系统性治疗药物方案,临床实践中有采用EGFR-TKIs加量、三代轮换或联用其他治疗手段(抗血管药物、鞘内化疗)等策略,但都缺乏高级别循证医学证据,而一旦出现软脑膜转移治疗起来就更加棘手。佐利替尼存在与基因突变耐药治疗的不同机理,具有非常高的颅内渗透性,能最大程度解决血脑屏障和外排蛋白带来的治疗障碍,存在与三代药物互补的机制,未来在后线CNS转移/颅内进展人群中佐利替尼有进一步的探索价值。


佐利替尼以其独特的设计机理和可靠的研究数据,有望为伴有CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者,在CNS转移不同阶段中带来更全面的探索方向和临床价值。

数据来源ASCO口头报告及申办方内部数据