近日，广州皇家丽肿瘤医院黄德良教授团队在《Proceedings of Anticancer Research》上发表了一项关于佐利替尼成功治疗三代EGFR-TKI耐药后脑膜转移的病例报告。
该患者在一线接受奥希替尼（160 mg）治疗10个月后，不幸出现脑膜转移。即便后续采用伏美替尼（160 mg）联合鞘内注射治疗，病情依然未受控制，患者陷入昏迷状态。在调整为佐利替尼（200mg）联合伏美替尼（80mg）方案后，患者于第14天从昏迷中完全苏醒。目前疗效评估为疾病稳定（SD），且病灶持续缩小。截至2025年7月31日，患者全身及颅内无进展生存期（PFS）均超6个月。
三代EGFR-TKI治疗后出现的继发性脑进展或脑膜转移，是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）临床管理中的棘手难题。尽管剂量加倍是常用策略，但多数TKI是血脑屏障上药物外排泵（如P-gp）的底物，易被主动“泵出”大脑，导致颅内药物暴露水平不足，疗效难以持久。
破解这一困局的关键在于提升颅内药物浓度。佐利替尼作为目前已知唯一非外排蛋白底物的新一代EGFR-TKI，临床I期药代动力学数据证实其具备100%穿透血脑屏障能力1。与三代EGFR-TKI联合使用，有望进一步延长患者生存，为EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移或脑膜转移患者提供新的治疗路径。
本病例的成功，不仅为临床应对三代TKI耐药提供了重要参考，也为后续治疗策略的探索带来了希望与启示。
详细诊疗经过见下文
病例介绍
左肺腺癌伴多发脑转移（EGFR 21 L858R突变）
患者：53岁女性，无吸烟史
确诊： 2022年7月8日，诊断为左肺浸润性腺癌（IVb期），伴双肺多发结节，以及纵隔和左肺门淋巴结肿大。头颅MRI确认存在脑转移。
分子特征：基因检测检出EGFR 21号外显子L858R突变。
治疗历程
从颅内进展、脑膜转移到重获生机
一线治疗，奥希替尼联合贝伐珠单抗（2022.07- 2023.04）
患者于2022年7月19日起始一线奥希替尼（80mg）治疗，经联合贝伐珠单抗及脑部放疗后，颅内及肺部病灶均达到部分缓解（PR）。2023年4月，头颅MRI提示颅内进展。
二线治疗，奥希替尼剂量加倍（2023.04-2024.12）
2023年4月，奥希替尼剂量上调至160mg，10月评估示疾病稳定（SD）；后患者于2024年8月出现癫痫发作，经抗癫痫治疗控制。
确诊脑膜转移，治疗陷入困境（2024.12）
2024年12月：患者出现严重头痛、呕吐、视物模糊、谵妄，头颅MRI提示新发脑膜转移，脑脊液细胞学检查阳性，颅内压显著升高。2025年1月13日，脑脊液基因检测仍检出EGFR 21外显子L858R突变。
伏美替尼+鞘内化疗挽救治疗，疗效不佳（2024.12-2025.01）
自2024年12月24日换用伏美替尼（160mg）后，患者症状未见改善，2025年1月出现昏迷，虽经积极脱水降颅压及三次鞘内化疗，仍处于昏迷状态。
佐利替尼+伏美替尼联合破局，重焕生机（自2025.01起）
2025年1月22日起：启用佐利替尼（200 mg Bid）+伏美替尼(80 mg Qd)联合方案。
疗效评估
神志转清：治疗7天后，昏迷开始好转；第14天，患者完全苏醒。
症状显著缓解：头痛、呕吐显著改善，视力恢复。
生活质量显著提升：8周内，卡氏评分（KPS）从20分（病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗）大幅提升至70分（可自理生活），重获生命尊严。
病灶持续缩小：2025年5月及7月两次影像学复查显示，疾病稳定（SD）且病灶持续缩小（颅内60mm→53.72mm；肺部27mm→23.69mm），见图2。截至2025年7月31日，全身及颅内PFS均超6个月。目前患者仍继续接受联合治疗，疾病控制良好。
图2. 患者接受佐利替尼+伏美替尼联合治疗的肺部和脑部病变的随访影像学检查
（A）联合治疗前胸部CT（B）联合治疗前脑部MRI（C）2025年4月30日胸部CT，3个月随访时肺部病变稳定（D）2025年4月29日脑部MRI，3个月随访时残留软脑膜增强（E）2025年6月30日胸部CT，5个月随访时病情持续稳定（F）2025年7月1日脑部MRI，5个月随访时脑沟增强进一步减轻
安全性：联合治疗期间，患者出现1级腹泻、2级天冬氨酸转氨酶（AST）升高、2级皮疹。经对症治疗后，所有不良事件均好转，未观察到≥3级毒性反应。
结论与展望
本病例展示了一例在三代EGFR-TKI奥希替尼治疗失败后发生脑膜转移的晚期肺癌患者，在多个挽救治疗方案（包括伏美替尼加倍剂量及鞘内化疗）均告失败、患者陷入昏迷的绝境下，通过采用佐利替尼联合伏美替尼的治疗方案，成功实现了第14天完全苏醒、神经系统症状显著改善、生活质量（KPS评分从20提升至70）显著提升，并获得了超过6个月的持久疾病控制。这一成功，为破解三代TKI耐药后的脑膜转移这一临床困局，提供了新范式。
究其根本，脑膜转移的治疗困局源于两大“屏障”：一是血脑屏障导致的颅内药物暴露不足，二是传统TKI作为外排泵蛋白底物被主动“泵出”脑部。大量研究证实，70%-80%的脑膜转移患者其驱动基因突变仍未改变2-3，核心矛盾在于“药力不及”，而非“靶点消失”。
佐利替尼作为新一代EGFR TKI，是一款专门针对脑转移而研发、目前已知唯一非P-gp/BCRP外排蛋白底物、100%入脑的EGFR-TKI，在颅内能达到有效的高治疗浓度。本病例中“颅内-外协同”的方案——即伏美替尼控制颅外病灶，佐利替尼强效入脑——正是这一科学理念的成功实践。
展望未来，本病例为EGFR阳性肺癌脑膜转移患者提供了新的用药选择：对于三代EGFR-TKI耐药后出现脑膜转移的患者，尤其是驱动基因突变仍为阳性者，治疗方案的核心可以考虑从“增加剂量”转向“精准穿透”。我们期待在前瞻性临床研究中进一步验证这一联合策略，最终为后线脑膜转移患者建立一种新的治疗模式。
[1] Ahn M, Kim D, Cho B, et al.,2017, Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Respir Med. 2017 Nov;5(11):891-902.[2] He J, Huang Z, Han L, et al., 2021, Mechanisms and Management of 3rd-Generation EGFR-TKI Resistance in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (Review). Int J Oncol, 59(5).[3] Liu Y, Yang S, Zhao J, et al., 2021, Cell-Free DNA From Cerebrospinal Fluid Can Be Used to Detect the EGFR Mutation Status of Lung Adenocarcinoma Patients With Central Nervous System Metastasis. Transl Lung Cancer Res, 10(2): 914–925.
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