在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的全程管理中，脑转移始终是横亘在长生存之路上最棘手的“拦路虎”。数据显示，约20%的晚期患者初诊时即合并脑转移，5年累计发生率达52.9%1；EGFR突变阳性人群中软脑膜转移发病率更高达9.4%2，未经治疗的软脑膜转移患者中位生存期仅2至4个月3。
面对这一困局，南京脑科医院（南京市胸科医院）方申存教授牵头组建肺癌脑转移瘤多学科诊疗（MDT）团队，依托两院区胸科与脑科深度融合的独特优势，率先提出“肺脑同治”理念，团队研究成果已多次亮相ASCO、ESMO、ELCC等国际顶级学术会议，2025年在Lung Cancer等权威期刊发表论著4-5。近日，方申存教授接受【肿瘤资讯】专访，系统分享实践心得。
专家简介
南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院 脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象，江苏省“六大人才高峰”高层次人才，江苏省“六个一工程”拔尖人才，江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会内科学分会青委副主任委员，中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员，中国健康促进基金会呼吸病专委会委员，江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员，江苏省医师协会精准医疗专委会委员，江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇
脑转移为何长期困在被动局面
方申存教授：对于脑转移患者而言，认知功能下降、人格改变、癫痫发作——这些神经功能损害对患者和家庭的打击，往往比生存期缩短更直接、更残酷。目前，临床中对于脑转移的管理存在四大核心难题。
第一，血脑屏障（BBB）的药物外排机制。传统一、二代EGFR-TKI的BBB渗透率仅1.13%–3.3%6-8，颅内暴露量往往不足血浆的1%–5%。即便三代药物能部分入脑（如奥希替尼，BBB渗透性2%-16%9），也难以在颅内维持稳态浓度。
第二，脑转移灶与原发灶的分子异质性。研究显示，脑转移灶可能携带原发灶中未检测到的耐药突变，且微环境差异显著，对靶向治疗的响应模式迥异。
第三，早期诊断高度依赖被动发现。早期无症状，常规MRI敏感性不足，多数患者出现颅高压症状时才来就诊。第四，局部与全身治疗的时序博弈。全脑放疗损伤认知、立体定向放射外科（SRS）仅适用寡转移、腰穿鞘注分布不均且有感染的风险，最优平衡尚无标准答案。
“肺脑同治”模式：打破学科壁垒，构建系统化诊疗闭环
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方申存教授：把脑转移当作“孤立事件”来应对的管理模式，注定是被动的。“肺脑同治”不是一个简单的肺也治、脑也治的并列关系，而是一种以中枢神经系统为战略高地，将脑转移纳入初治治疗决策变量的系统性的临床思维。我们团队从三个层面来落实这套模式。
实体化MDT架构。由呼吸肿瘤科牵头，固定纳入神经外科、神经内科、放疗科、病理科、放射科、康复科，每周两次联合读片、联合查房，每一例脑转移病例须经至少三个专科平行评估，再制定初始方案，避免单科室路径依赖。两院区融合背景下，神经科与胸部肿瘤科从“偶尔会诊”变成“共诊常态”。
时序重组。弃掉“全身诱导→评估→局部干预→维持”的线性流程，改为“全身＋中枢同步评估→联合干预→动态调整”的并行路径。启动全身治疗同时即制定中枢防御方案，不等颅内进展再切换策略。
靶向药物＋技术补位：把脑转移的“被动应对”变为“主动设防” 脑转移防控应主动预防、早期干预。在疾病早期优先选用高中枢渗透性且疗效强的靶向药物，以最大限度降低颅内进展风险。 针对EGFR突变的非小细胞肺癌患者，2025版CSCO、中华医学会指南已将佐利替尼列为EGFR突变NSCLC脑转移一线Ⅰ级推荐。该药是全球首个专门面向脑转移设计的EGFR-TKI，突破性地采用非外排蛋白底物设计，脑脊液/血浆游离药物浓度比达1.11，实现100%血脑屏障穿透10。EVEREST研究显示，颅内无进展生存期达17.9个月，颅内进展/死亡风险降低53%；半数以上患者后续序贯三代EGFR-TKI，中位总生存期达37.3个月11（随访1年，继发脑膜发生率仅1.5%）。三代EGFR TKI治疗的过程中，脑膜转移的发病率目前已达11.4%。 在安全性方面，佐利替尼的不良反应谱与第三代EGFR TKI基本一致，且整体可控，主要表现为1–2级的皮疹和腹泻。 针对EGFR突变阳性非小细胞肺癌，间质性肺病（ILD）是EGFR TKI治疗中需高度警惕的严重不良反应，一旦发生，严重的可能危及生命。自佐利替尼上市以来，尚未有ILD相关病例报道。 佐利替尼血液毒性发病率也低于三代EGFR-TKI，尤其是在血小板减少这一方面，其表现尤为突出。三代TKI常出现QT间期延长、心功能减退，尤其是射血分数的减低，是当前EGFR-TKI使用时最为棘手的问题，一旦发生可能需要永久停药。相较之下，佐利替尼展现出了良好的心脏安全性特征。因此，在临床实践中，对于出现ILD、第三代EGFR-TKI治疗后引起相关心脏毒性或血小板显著降低的患者，不妨转换为佐利替尼，这亦能为患者提供更优的替代方案。 除了用好药、用对药，精准预判疗效、动态优化给药方案，是保障脑膜转移治疗获益的关键之一。 脑脊液循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术，我们团队称为“分子雷达”。相较影像检查可提前8-12周察觉颅内病灶进展，诊断软脑膜转移敏感度80%，远优于传统脑脊液细胞学（50%）。建议基线以每6-8周定期取样，及时识别C797S等耐药突变，实现耐药提前预警、前置干预，特别适配EGFR突变脑膜转移患者，可弥补影像检出滞后带来的治疗延误问题。 Ommaya囊侧脑室化疗解决腰椎鞘内给药药物分布不均、有效浓度不足、反复穿刺易感染等短板，药物借脑脊液全域覆盖中枢系统，提升脑膜病灶局部控制率的同时降低神经毒性。迄今，我们团队已完成超过1000例Ommaya囊植入，并已将常见并发症控制在1%以内（全世界报道并发症发生率10%–20%），在并发症控制方面，技术水平已达到国内外领先水平。同时有效解决了Ommaya囊植入相关的脑出血、堵管及中枢感染等难题。 两套技术配合高中枢活性靶向药，“全身靶向+局部干预+动态监测”的综合管理模式，把“肺脑同治”从理念落到日常临床：更早发现、更深渗透、更稳控制。 结语： 从“治疗脑转移”到“脑转移全程化管理” 在最后，方申存教授表示，未来3-5年，肺癌脑转移诊疗沿两个方向推进。一是靶向药物中枢活性“前置化”筛选——新一代EGFR-TKI不仅“能入脑”，而且“精准入脑”，规避外排转运蛋白；二是MDT模式可复制化，团队正联合国内多家中心建设脑转移协作网络，输出技术标准与临床路径，让“肺脑同治”脱离少数中心专属状态。 “目标不是把脑转移治得更狠，而是让它慢下来，变得可控。让患者活得长，也活得像自己。”随着治疗手段的迭代，EGFR突变NSCLC脑转移患者5年生存率有望从不足10%提至20%–30%。“肺脑同治”，探索步履不停。 1. Rangachari D, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers[J]. Lung Cancer, 2015, 88(1): 108-111. *此文章为学术访谈信息分享，仅供医学药学专业人士阅读
近三年随访显示，全程闭环管理下患者中位颅内无进展生存期较传统模式延长近一倍，严重神经功能恶化减少40%以上。
2. Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Tu HY, Zhou Q, Guo WB, Yan HH, Wu YL. Leptomeningeal Metastases in Patients with NSCLC with EGFR Mutations. J ThoracOncol. 2016 Nov;11(11):1962-1969.
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