2026 ASCO研究解读：脑转移瘤术后警惕软脑膜转移，EGFR突变非小细胞肺癌提示cLMD高风险

2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月29日至6月2日在美国芝加哥举行，在这场临床肿瘤领域的盛会上，公布了来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center（MSKCC）关于软脑膜转移（Leptomeningeal disease，LMD）的一项大型回顾性研究¹（摘要#2032），更新LMD分型、基因特征的探索结果，助力LMD风险人群的早期识别和治疗。

软脑膜转移（Leptomeningeal disease，LMD）是肿瘤细胞扩散浸润至蛛网膜、软脑膜及脑脊液腔隙的严重晚期并发症，整体预后较差，可能会造成神经损伤，显著提升治疗难度、缩短患者生存期。临床上LMD存在诊断滞后、风险预判难、治疗手段有限的困境，同时受血脑屏障的限制，绝大多数药物难以充分穿透屏障到达病灶，治疗难度大。

该研究纳入1006例接受脑转移瘤手术切除且完成NGS测序的患者，将LMD分为经典型cLMD、结节型nLMD两种亚型。cLMD组影像学以脑沟、脑回、颅底池弥漫线样强化为特征，脑表面呈“糖衣样”改变，伴/不伴脑脊液细胞学阳性；nLMD组表现为附着于软脑膜、硬膜、脑室壁的局灶结节样病灶，脑脊液细胞学阴性。采用Fine‑Gray竞争风险模型分析LMD发生，死亡作为竞争风险事件。

研究入组患者原发灶组织学类型以非小细胞肺癌占比最高（36%），其次是乳腺癌（18%）和黑色素瘤（13%）。术后2年累积LMD总发生率为31%，其中cLMD为18%，nLMD为19%；乳腺癌患者术后LMD风险最高，2年LMD累积发生率达45%（cLMD 28%，nLMD 23%）。cLMD自脑转移手术至确诊软脑膜病的中位时间7.7个月，nLMD为6.4个月；cLMD中位总生存仅5.7个月，显著差于nLMD的12个月，提示两种亚型不仅影像学表现不同，生存结局也存在显著性差异。

2．EGFR突变提高肺癌患者cLMD发病风险

对手术切除的脑转移病灶进行基因分析，高频突变基因依次为TP53（62%）、CDKN2A（25%）、TERT（23%）、KRAS（20%）、ERBB2（12%）、PIK3CA（12%）、PTEN（12%）、RB1（11%）。泛癌分析显示，两组LMD存在差异化驱动基因特征，EGFR、CDH1、GATA3、RB1突变会升高cLMD发病风险，肺癌患者合并EGFR突变，cLMD发病风险进一步升高。PTEN基因变异会升高结节型软脑膜病变（nLMD）发病风险。

图1 LMD患者基因——临床结局关联图

3．基因组不稳定性是LMD发生的生物学特征之一

对比发生LMD与未发生LMD患者的手术标本，后续进展LMD患者的脑转移瘤标本基因组不稳定性更高，基因组改变占比FGA达0.47，显著高于非LMD组0.40（p＜0.001），提示基因组不稳定性是软脑膜转移发生的生物学特征之一。

1．对于接受脑转移瘤手术切除的患者，LMD发生率高预后差，临床需要借助NGS测序结果，结合影像学等识别高危个体，实现软脑膜转移的早期识别、尽早干预。

2．在LMD人群中，cLMD亚型预后较差，中位总生存仅5.7个月。鉴于EGFR突变是肺癌患者发生cLMD的重要高危驱动因素，所以该类人群不应被简单地纳入普通脑膜转移一线治疗人群，而应作为独立的不良预后风险群体被考量，给予对应个体化的治疗策略。 

3．LMD由于血脑屏障的存在，绝大多数药物难以在脑脊液达到有效药物暴露，造成脑膜病灶控制困难。EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者不治疗情况下，LM患者OS≤3个月²；第一代和第二代EGFR-TKI治疗LM患者的OS仅为7.1-12.8个月²；第三代EGFR-TKI治疗LM患者的OS约为11-18.8月；第三代EGFR-TKI治疗耐药出现LM进展患者OS＜10个月¹¹。因此临床亟需具有明确颅内病灶控制手段的治疗方案，实现脑膜病灶有效控制，提高患者生存获益。

不同药物的颅内控制疗效

佐利替尼是首个专门为CNS转移患者设计开发的EGFR-TKI，也是唯一非外排蛋白底物的新一代TKI，可100%透过血脑屏障，对非小细胞肺癌（NSCLC）颅内病灶控制具有独特优势。佐利替尼的Ⅲ期EVEREST研究针对初治合并CNS转移EGFR突变的NSCLC开展探索，脑膜转移亚组数据显示，对比第一代EGFR‑TKI，佐利替尼组LM患者OS 28.3个月，BICR基于mRECIST1.1标准评估颅内PFS 12.5个月，对照组8.0个月,佐利替尼可降低颅内进展或死亡风险60%（HR=0.395）。佐利替尼依托其分子设计实现脑脊液内有效药物暴露，为NSCLC脑膜转移人群提供了突破性获益的全新治疗选择。

【重要说明】此文章仅供医学药学专业人士阅读和参考。