前言
BACKGROUND
临床困惑：伴中枢神经系统转移的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC），已是当前靶向治疗极具挑战的难题之一。临床常遇到：药物分子不算大、脂溶性也不差，二代甚至三代TKI也在用，可颅内病灶仍容易先一步进展，脑脊液游离药物浓度报道大多数只有血浆的个位数百分比。
问题并不仅仅在“透不透脑”，而在分子进去之后会不会“被主动泵出来”。
判断一个药能不能入脑，通常先考察血脑屏障的物理屏障作用：脑毛细血管内皮细胞之间由紧密连接封闭，缺乏窗孔，胞吞作用较弱，多数水溶性与大分子物质难以通过。据此，理想的透脑药物分子一般应具备较高的脂溶性、较小的分子量与较少的氢键供体1。
但血脑屏障还存在第二层更为关键的主动防御屏障——转运屏障。在脑毛细血管内皮细胞的管腔面，高度表达 P-gp 与 BCRP 等 ATP 结合盒（ABC）家族外排转运蛋白（以下简称外排蛋白）。与被动的物理屏障不同，这类蛋白消耗 ATP，可逆浓度梯度地将已进入内皮细胞甚至脑间质的药物分子主动泵回血液。
两者的区别在于：物理屏障是墙，优化分子结构有机会能翻过去；外排蛋白是泵，进去多少按比例推回来多少。
中枢神经系统三大屏障中 ABC 转运体的表达与外排机制1
评价颅内药物暴露的核心参数是Kpuu CSF，即脑组织或脑脊液中游离药物浓度与血浆游离药物浓度的比值。
在临床治疗浓度下，外排蛋白的转运容量通常远未达到饱和，其清除过程近似一级动力学。此时若外周浓度升高，被泵出的绝对量亦近似等比升高，Kpuu 基本维持恒定。由此可以推得一个具有临床意义的结论：提高给药剂量往往同时放大血浆与颅内两侧的暴露，而不改变二者的分配比值，代价是全身不良反应同步增加2。这一推论建立在转运体未饱和的前提之上，不同药物、不同暴露水平下的实际情况可能存在差异。
包括吉非替尼、厄洛替尼及奥希替尼在内的多数，1–3代EGFR-TKI药物均被报道为P-gp及/或BCRP底物，在脑脊液中游离药物的浓度只有血浆的 1.13%-16%3-6，已接近一个数量级的暴露差距。
外排蛋白底物属性的三重影响
若药物分子被P-gp／BCRP 识别为转运底物，将从多维度影响颅内治疗效果。
一、颅内难以维持有效药物浓度暴露：药物跨膜后即被清除，脑间质里攒不起有效浓度。
二、介导肿瘤细胞耐药：外排蛋白并非内皮细胞独有，部分肿瘤细胞也表达，并参与多药耐药。
三、颅内暴露个体差异大：影响较易被忽略：暴露的波动会变大。转运体表达受基因多态性、年龄、合用的 P-gp／BCRP 抑制剂或诱导剂以及屏障自身完整性的影响，患者之间乃至同一患者的不同阶段，颅内暴露均有差异。
由此，非外排蛋白底物设计的价值不止于"暴露更高"，还在于"暴露更稳定、更可预测"。这对长期颅内控制至关重要。
临床常听到一种说法——“脑转移灶局部屏障已经破坏，药总能进来一些”。这一说法有其依据，但需要加以限定。
首先，屏障破坏具有不均一性。较大病灶的中心区域破坏显著，而其边缘、浸润带以及新近形成的微小病灶，屏障结构相对完整7。
其次，脑膜转移例外。软脑膜外排功能相对完整，药物进入蛛网膜下腔仍高度依赖跨膜能力，而该亚型预后最差；
此外，屏障结构的破坏并不消除外排蛋白的功能，内皮细胞与肿瘤细胞上的 P-gp／BCRP 仍照常表达并发挥作用8。
综合上述讨论，评价一个用于 CNS 转移的靶向药物，或可分三个层次考虑。
第一层为被动通透性，由分子的理化性质决定，是进入颅内的前提条件。
第二层为外排底物属性，即该分子是否为 P-gp／BCRP 底物。这一属性在很大程度上决定了颅内暴露的上限。
第三层为暴露的稳定性，即颅内暴露是否会受到转运体表达差异、合并用药等因素的影响，关系到长期疾病控制的可靠性。
佐利替尼在化合物设计筛选阶段即以非P-gp/BCRP底物为核心设计目标之一。I期BLOOM研究9中实测Kpuu,CSF最高约1.11，游离药物在脑脊液与血浆接近平衡分布，可100%穿透血脑屏障。III期EVEREST研究10（n=439，全组基线伴CNS转移，55% L858R、54%颅内病灶>3个），按RANO-BM评估中位颅内PFS 17.9个月，BICR（mRECIST 1.1）评估颅内进展或死亡风险降低53%，探索性分析软脑膜亚组颅内PFS HR 0.395。研究报告显示主要获得性耐药机制为EGFR T790M突变，一线佐利替尼后序贯三代EGFR TKI的中位总生存期37.3个月，为Z+3衔接治疗路径提供了研究数据支撑。
安全性表现良好，不良反应谱与其他EGFR-TKI大体相似，最常见的是皮疹、腹泻等。EVEREST研究数据显示，佐利替尼未观察到确诊间质性肺病（ILD）病例，心脏不良事件发生率较低，血液学毒性也明显低于其他三代EGFR-TKI。对于需要长期治疗的患者而言，这意味着心肺功能和血常规的负担更轻，治疗的可持续性更强。
盐酸佐利替尼片（商品名：泽瑞尼®）11已获 NMPA 批准用于具有表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统（CNS）转移的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。上市后即被《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2025版）》12I级推荐、《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025 版）》13等权威指南列为I类推荐，现已纳入国家医保目录（2026年执行）。
分子的外排底物属性，和它"第几代"一样值得看，而且前者跟颅内暴露的关系更直接。
对伴CNS转移的患者，颅内暴露瓶颈不完全等同于“透脑系数够不够”，也取决于药物分子是否会被外排转运体泵出。在化合物设计阶段即规避P-gp/BCRP底物识别的策略，与现有临床数据之间形成相对连贯的机制—疗效对应。具体药物选择仍需结合基线颅内负荷、突变亚型、合并用药及指南定位综合判断，但重新审视外排蛋白的角色，为优化CNS转移治疗提供了新思路。
【重要说明】此文章仅供医学药学专业人士阅读和参考。
[1] Baltes S, Filipski K, Steinbach JP, et al. ABC Transporters at the Blood–Brain Interfaces, Their Study Models, and Drug Delivery Implications in Gliomas. Pharmaceutics. 2020;12 (1):20. doi:10.3390/pharmaceutics12010020
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[10] Zhou Q, Yu Y, Xing L, et al. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. 2025;6(1):100513.
[11] 盐酸佐利替尼片说明书（NMPA 批准，2024 年 11 月）
[12] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2025 版）．
[13] 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025 版）
